Dix ans après le premier film de la saga American Pie, trois nouveaux étudiants inadaptés découvrent un livre réputé intitulé "La Bible du sexe" dans les fonds de leur lycée d'East Great Falls High. Cependant, le contenu est gravement endommagé et certains conseils essentiels sont incomplets... Décidés à compléter ce manuel, ils se mettent en quête des créateurs de cet ouvrage rapporté d'Amsterdam par un ancien élève puis progressivement enrichi par les connaissances des étudiants. C'est là qu'ils trouvent le personnage inattendu de Noah Levenstein