La nouvelle élève Cady Heron est plongée dans un monde où les hiérarchies sociales sont bien établies, et où le groupe des filles populaires, « Les Plastiques », règne en maître sous la direction de leur impitoyable leader, Regina George. C'est là que Cady décide de prendre son destin en main et d'allier ses forces avec les exclus de l'école pour mettre fin à l'empire de Regina. Mais pour réussir cette entreprise, elle doit apprendre à trouver un équilibre entre sa propre identité et la nécessité de s'intégrer dans ce monde complexe où l'apparence et la popularité sont tout