Au XVe siècle, l'ère Muromachi marque un tournant dans l'histoire japonaise. Les forêts, jadis protégées par les légendes de créatures mythiques, commencent à se vider de leurs habitants. Un sanglier d'une rare puissance est invoqué pour dépeupler la région. Son apparence change et il devient un monstre dévastateur qui ravage le village d'Ashitaka, futur chef du clan Emishi. Alors que les villageois fuient en masse, Ashitaka se fait mordre par le sanglier qu'il a bravement abattu. Blessé et courant à la recherche de secours, il décide de partir à la conquête des montagnes pour trouver une solution à son malheur, en espérant que les dieux lui viennent en aide et l'épargne