Cinq ans s'étaient écoulés depuis la bataille finale contre les fantômes de New York. Les légendes des Ghostbusters commençaient à s'effacer, mais leur légende était toujours vécue dans l'imagination du grand public. Leur équipe, composée de Peter, Ray, Egon et Winston, avait disparu des radars, laissant penser qu'ils avaient définitivement mis un terme à leurs aventures. Pourtant, ce qui semblait être fini allait en réalité prendre un nouveau départ lorsque Dana, une amie proche de l'équipe, découvrit que son bébé était investi par une force extra-normale. Cette découverte allait remettre la tête des Ghostbusters dedans, les poussant à reprendre du service et à affronter un nouveau défi inédit