Nathan Drake, un voleur audacieux, est engagé par Victor « Sully » Sullivan, un expert en trésors perdues, pour retrouver la fortune de Ferdinand Magellan disparue depuis 500 ans. Le jeu d'espionnage qui commence à l'entour prend vite une tournure aventureuse lorsque les deux hommes doivent échapper à Moncada, convaincu que sa famille est l'héritière légitime de la fortune. Dans leur quête frénétique pour décrypter les indices et dénouer un mystère millénaire, ils risquent d'atteindre une récompense de 5 milliards de dollars mais doivent apprendre à se faire confiance