Horton, un éléphant d'exception, avait la particularité de voir l'univers avec une certaine optimisme. Lorsqu'il capte une appel au secours provenant d'une infinitésimale poussière qui se déplace dans les airs, il ressent un frisson dans son sang : pour lui, il est évident qu'une forme de vie existe sur ce minuscule bout de matière. Et en effet, c'est même une véritable ville qui s'y trouve installée, Zouville, composée de microscopiques habitants appelés les Zous, dont l'existence est menacée d'un grand péril. Mais lorsque Horton répand la nouvelle auprès des autres animaux de la jungle de Nool, ils ne lui donnent pas du tout credit, certains allant même jusqu'à menacer de détruire le grain de poussière ! Décidé à défendre ses nouveaux amis, Horton se lance dans une aventure pour les protéger et malgré l'importance minuscule de leur monde, leurs aventures s'avèrent être absolument gigantesques