Dans un monde où les technologies avancées et les super-héros coexistent, Tony Stark, alias Iron Man, se retrouve au cœur d'une tempête. Son ami et camarade de combat, James Rhodes, mieux connu sous le nom de Machine de guerre, est victime d'un attentat perpétré par Ezekiel Stane, un individu aux méthodes discutables. L'accusation pèse lourdement sur Iron Man, qui doit alors se cacher pour échapper à la justice.Mais cela n'est pas sans conséquence : Stane est en possession d'une biotechnologie révolutionnaire capable de neutraliser les pouvoirs de son ennemi juré. La course au déclin est amorcée, avec Iron Man qui doit employer tous ses moyens pour échapper à la menace qui le poursuit et prouver son innocence