Le musée emblématique s'est ouvert aux nouvelles expositions, parmi lesquelles se trouve l'énigmatique tablette des pharaons, prétendument dotée de pouvoirs mystérieux. À partir de la tombée de la nuit, le monde du musée reçoit une nouvelle dimension : les statues et personnages animeront leurs scènes avec une vie débordante. Parmi eux, figurent Kahmunrah, un pharaon aux pouvoirs magiques redoutés, ainsi que ses alliés Al Capone, Ivan le Terrible et Napoléon. Pour arrêter cette prise de contrôle malveillante du musée par des forces inquiétantes, Larry le gardien sera soutenu dans son combat contre ces créatures malintentionnées par un groupe d'anciens camarades : le Président Roosevelt, Attila, T-Rex, Octavius et Jedediah