Megamind est un génie du mal, mais également le perdant le plus invétéré. Depuis des années, il tente d'envahir Metro City, mais ses plans sont systématiquement déjoués par l'infallible Metro Man. Jusqu'à ce que Megamind mette fin à la vie de son ennemi juré ! Mais un super-vilain a besoin d'un adversaire pour se sentir complètement lui-même. Et voilà qu'il décide de créer une nouvelle cible : Titan. Malheureusement, celui-ci s'aperçoit rapidement que l'être maléfique est encore plus amusant à être que le protecteur des hommes. Et la destruction du monde devient pour lui une source d'amusement bien plus grande que sa protection... Résultat, Megamind se retrouve face à un dilemme : vaincre Titan ou accepter de jouer le rôle de l'incroyable héros qui met fin à ses plans