10 ans ont passé depuis « Le Jugement dernier ». Désormais âgé de 22 ans, John Connor mène une vie errante, cherchant à échapper aux machines de Skynet qui cherchent à l'éliminer. Il vit sans foyer, sans travail, mais aussi sans identité. Mais lorsqu'ils le retrouvent, la T-X, cette androïde nouvelle génération quasi-invulnérable, est envoyée vers le passé pour tuer John Connor et Kate Brewster, une jeune vétérinaire dont l'existence pourrait avoir un impact sur son avenir. Pour protéger John, le T-101, ce Terminator vétéran, est envoyé également dans le temps. Ensemble, ils doivent mener une lutte éperdue contre la T-X afin de sauver les vies et d'écrire un autre destin pour l'humanité