Après presque deux décennies passées derrière les barreaux, le blues d’âme Elwood Blues ressort péniblement de la prison, un poids sur le cœur. La mémoire de Jake, son frère et mentor, est encore fraîche dans sa mémoire. Les jours heureux de l'orchestre sont révolus, dispersé à jamais comme des feuilles mortes par le vent. L'orphelinat qui avait été son refuge, son havre, n'est plus qu'un souvenir cruel, anéanti par les événements. Dans sa détresse, il se tourne vers Sœur Mary Stigmata, la sagesse et l'énergie incarnées, qui lui confie temporairement la garde d'un petit être énergique de 10 ans, nommé Buster, dont le caractère vif fait office de détonateur