Le professeur Sherman Klump est sur le point d'épouser sa jeune et jolie collègue Denise Gaines, mettant ainsi un terme à ses craintes d'être célibataire toute sa vie. Cependant, une nouvelle inquiétude surgit lorsque son odieux alter ego, Buddy, réapparaît pour mettre en danger ses projets de mariage. Face à ce dilemme, Sherman décide de prendre des mesures radicales pour éliminer définitivement l'ADN responsable de la manifestation de Buddy. Mais cette opération ne se termine pas comme prévu et le personnage de Buddy continue de s'enrouvrir à nouveau autour du professeur Klump, donnant naissance à une situation de crise inattendue