En décembre 1935, le mythique Orient-Express quitte Istanbul pour Calais, une destination qui sera atteinte au terme de trois jours d'aventure. Pressé de rentrer à Londres, Hercule Poirot, l'astucieux détective belge, a réussi à se procurer une place à la dernière minute. Le train démarre tranquillement. Ratchett, un riche Américain, se présente chez Hercule Poirot et lui révèle qu'une menace grave pèse sur sa vie. Le lendemain matin, Ratchett est retrouvé mort, le corps frappé de plusieurs coups de couteau. Évidemment, l'assassin doit être parmi les passagers puisque le wagon à destination de Calais est fermé et séparé du reste du train. C'est à ce moment que Hercule Poirot entre vraiment en scène, à la recherche du moindre indice qui pourrait lui permettre de retrouver le meurtrier…