L'aventure prend fin pour faire place à l'expérience avec l'apparition de Mewtwo, un Pokémon créé dans le secret d'un laboratoire grâce à l'ADN de Mew, ce Pokémon rare et mythique. Après s'être échappé du laboratoire, Mewtwo déclare qu'il veut prouver sa suprériorité : il invite les meilleurs Dresseurs à un combat sans pareil, et bien sûr, Sacha et ses amis sont ravis de relever le défi. L'enthousiasme de Sacha se transforme en colère lorsque Mewtwo décide de cloner les Pokémon des enfants pour rétablir l'équilibre entre les Pokémon et leurs Dresseurs. Malgré Sacha, Mewtwo refuse de croire que Pokémon et humains peuvent être amis mais face à un jeune Dresseur et la loyauté de son Pokémon, Mewtwo devra changer de plan