Lilo et Stitch savourent chaque instant de bonheur avec leurs amis chéris. Cependant, leur équilibre est brusquement secoué par les plans maléfiques du docteur Jacques von Hamsterviel, un ancien associé de Jumba qui conçut l'innocent Stitch. Le Dr. Hamsterviel convoite désormais toutes les créations similaires à Stitch réalisées par Jumba. C'est alors que la situation prend une tournure dramatique : Jumba est enlevé, et Lilo et Stitch décident de donner leur tout pour le sauver, même si cela implique d'activer l'une des expériences instables créée par Jumba…