Peter Parker a réussi à équilibrer sa vie entre ses responsabilités civiles et ses aventures en tant que Spider-Man. Il compte épouser bientôt Mary Jane et commence à se préparer à ce grand changement. Une nuit au parc, alors qu'il passe du bon temps avec son amour, une météorite frappe le sol tout près d'eux, libérant une matière visqueuse qui s'attache à la mobylette de Peter. C'est l'instant où Venom apparaît pour la première fois.Dans un autre coin de la ville, Flint Marko, un cambrioleur notoire, parvient à s'échapper de sa cellule grâce à une opportunité inattendue : il se retrouve dans un laboratoire de recherches accélérant particules, où son corps est transformé en celui de l'Homme-Sable après avoir été fondu avec le sable.Quant à Harry Osborn, le meilleur ami de Peter et fils du célèbre scientifique Norman Osborn, il est déterminé à venger la mort de son père. Après avoir découvert une nouvelle identité pour lui-même, il prend la décision d'attaquer Spider-Man qu'il croit responsable de cette tragédie