John Rambo vit en retraite au nord de la Thaïlande, éloigné des combats qui ravagent la frontière avec le Myanmar. Il poursuit une existence simple, vivant de la pêche et du commerce de serpents venimeux dans les montagnes. Son isolement est soudainement brisé par l'arrivée d'un groupe de bénévoles humanitaires mené par Sarah et Michael Bennett, qui le sollicitent pour leur servir de guide jusqu'à un camp de réfugiés. Rambo finit par accepter leur demande et les accompagne dans une aventure périlleuse vers l'autre côté de la frontière. Mais deux semaines plus tard, le pasteur Arthur Marsh lui apprend que le groupe de bénévoles n'est pas revenu et que les ambassades refusent de fournir tout soutien à sa recherche. C'est alors que Rambo se trouve face à un dilemme : faire ce qu'il pense être juste ou rester inactif